Monday August 22, 2011
<a href="https://bioevolutiva.tumblr.com/" style="text-decoration:underline;">bioevolutiva</a>: Eu tenho umas dúvidas básicas: Por que homens tem mamilos?Por que muitas plantas ainda utilizam a rubisco?O gene da cor do cabelo influencia nos pelos do resto do corpo? e na textura?E qual a condição (genética ou outra qualquer) que a pessoa deve ter pra ser ruiva?Espero não ter forçado a barra, mas é por que eu não entendo mesmo. Abraços, Barreira de Coulomb
Respondendo as perguntas sobre coloração de pelos e cabelos:
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De fato, existem vários genes responsáveis pela cor dos cabelos e da pele, que estão envolvidos na síntese, transporte, distribuição e empacotamento de pigmentos, especialmente, a melanina. Então, em princípio, sim, existe relação entre a coloração dos pelos do corpo e a dos cabelos e realmente tais diferenças são principalmente atribuíveis a variação genética na quantidade, tipo, distribuição e localização da melanina. Este pigmento heteropolimérico é produzido por células denominadas de melanócitos e que é transportado e armazenado em células chamadas de queratinócitos. Os melanócitos localizam-se na junção dermo-epidérmica e dentro dos bulbos capilares e armazenam o pigmento em organelas membranosas ancoradas a membrana celular chamadas de melanossomas. Esas organelas é que então são transferidas aos queratinócitos e ficam em volta e na haste do cabelo em crescimento. Assim, a pigmentação dos pêlos e dos cabelos é devida à presença dos melanócitos que fornecem a melanina, em conjunto com os grandes espaços aéreos intra e intercelulares da estrutura dos pelos, especialmente aqueles localizados no córtex (uma das três camadas dos pelos, as outras são cutícula e medula). Desta forma são, em grande medida, responsáveis por propriedades como o brilho e pelas tonalidades das cores do cabelo ao refletir a luz. Entretanto, existem diferenças entre os pelos que são do tipo “velo” e os dos cabelos, face (nos homens) e axilas e púbis, chamados de pelos “terminais”. Enquanto o primeiro tipo é constituído por fios bem mais finos, curtos e mais transparentes, os fios terminais, também chamados de terciários, são bem mais grossos, com raízes profundas, fortes e pigmentação intensa. [Veja também o verbete da wiki sobre o assunto ]
O problema é que apesar de conhecermos várias das vias de biossíntese associadas a esses processos, saibamos que várias células diferentes estão envolvidas na melanogênese (portanto, estando clara a enorme contribuição genética para este tipo de fenótipo, sendo conhecidos mais de 80 loci (genes) diferentes que interagem na modulação da coloração), conhecemos ainda muito pouco sobre quais destes genes são responsáveis pelas variações na cor da pele e dos cabelos em populações humanas. Dado a complexidade genética, fisiológica e desenvolvimental da pigmentação capilar e da pele, em geral, sabemos mais sobre casos raros, como o albinismo, por exemplo, do que sobre quais os alelos associados as peles escuras e claras. Apenas em uma situação que consideraríamos uma variação normal é que temos uma boa ideia do que está acontecendo do ponto de vista genético e bioquímico.
Esse é o caso, exatamente, do gene do receptor da melanocortina 1 (MC1R), cuja variação foi diretamente ligada a grande maioria dos casos de indivíduos com cabelos ruivos naturais, mas também com alta incidência de sardas, pele muito clara, alta sensibilidade ao sol e baixa capacidade de bronzeamento. O gene da MC1R codifica uma proteína receptora de membrana, constituída por 317 aminoácidos (cuja cadeia de aminoácidos forma sete domínios transmembrana que estão acoplados à proteína-G), que controla síntese da melanina. A Melanina, de fato, existe em duas formas básicas na pele e nos cabelos humanos: a eumelanina, que tem a conhecida coloração marrom-escura, e a feomelanina, que possui um tom mais amarelo-avermelhado. A coloração da pele e dos cabelos, portanto, não depende só da quantidade, como também do tipo de pigmento no interior dos melanossomas que são exportados para os queratinócitos e para a haste e volta dos pelos. As diferenças na cor desses dois tipos de melanina são resultants de diferenças bioquímicas dessas moléculas e da ultra-estrutura dos melanossomas. Assim, enquanto os eumelanosomas são elípticos, possuem uma matriz altamente organizada com filamentos estriados, contendo eumelanina com alto peso molecular e baixa solubilidade, os feomelanossomas têm uma forma mais esférica, uma matriz de partículas menos estruturadas, além de conterem feomelanina rica em cisteína de baixo peso molecular, solúvel.
Os níveis de feomelanina (em relação a eumelanina) são maiores nos ruivos de cabelo bem avermelhado e os de eumelanina são maiores nos não ruivos. Além de determinar a coloração da pele, pelos e cabelos, a melanina tem uma função fotoprotetora, além de propriedades citotóxicas. Por exemplo, a feomelanina é fotodegradável e produz estresse oxidativo, resultando em fotossensibilidade, em vez de fotoproteção, enquanto a eumelanina, apesar de uma certa citotoxicidade inerente, confere fotoproteção substancial. Os eumelanossomos formam capas supranucleares de melanina que ajudam a proteger os núcleos dos melanócitos e queratinócitos da radiação UV.
A via de biossíntese de melanina tem na enzima tirosinase seu passo mais essencial e limitante. Esta enzima regula três etapas, incluindo a conversão inicial do aminoácido tirosina em dihidroxifenilalanina (a famosa DOPA). Após a formação do composto dopaquinona, uma derivado da DOPA, a via bioquímica diverge e a produção de feomelanina envolve a adição de um grupo cisteinil ao polímero que é o que produz a coloração característica amarelo-avermelhada. A síntese de feomelanina, pelo menos nos melanócitos de camundongos, está associada a uma redução da atividade de tirosinase, uma, ainda maior, redução (ou mesmo ausência) da atividade das proteínas relacionadas a tirosinase 1 e 2 (TRP-1 e TRP-2), e a ausência da proteína P. É neste ponto em que entra o MC1R.
O ligante por excelência do MC1R é o hormônio α-estimulante dos melanócitos (αMSH) que é derivado da quebra de um peptídeo maior codificado pelo gene da pró-opiomelanocortina (POMC), que também gera o ACTH, um hormônio relacionado ao estresse que, pelo menos, in vitro também tem atividade em doses farmacológicas em seres humanos. A ativação do MC1R pelo αMSH leva a um aumento no AMPc (que é um segundo mensageiro intra-celular) que, por sua vez, ativa a proteína quinase A (PKA), que então leva ao aumento da transcrição do fator de transcrição da microftalmia (MITF) que parece ser um elemento essencial no controle da melanogênese ao aumentar os níveis de transcrição de vários outros genes, inclusive os genes que codificam a tirosinase e as TRP-1 e TRP-2, todos envolvidos no controle da quantidade relativa e absoluta de eumelanina e feomelanina nos melanócitos e queratinócitos. Normalmente, a estimulação do MC1R pela αMSH provoca a formação de mais eumelanina. Na verdade, leva a uma maior proporção de eumelania em relação a feomelanina. [Em camundongos - nos quais a via biossintética é bem melhor conhecida, entretanto, existe ainda um outro ligante, o peptídeo de sinalização agouti (Agouti Signaling Peptide, ASIP) que, além de antagonizar a ligação do αMSH, age como um agonista inverso, desviando a via para a produção de feomelanina, desta maneira, induzindo pelagens amareladas nos animais. Em seres humanos não é estabelecida a participação deste agonista inverso em particular]
Estudos genéticos clássicos que datam de meados do século XX sugerem que a cor ruiva do cabelo humano aproxima-se a uma característica de herança mendeliana autossômica recessiva. Além disso, alguns resultados recentes analisando variações da seqüência do gene do MC1R e o fenótipo de cor do cabelo em 11 famílias, com um grande preponderância de cabelo ruivo, corroboram esta conclusão. Simplificando, o que ocorre é que a maioria das pessoas com cabelos ruivos são em um nível mais geral “homozigotas” para alelos do gene MC1R. Isso quer dizer que apresentam duas cópias de variantes não-funcionais ou que apresentam uma função diminuída deste gene. Porém, não é um único alelo que está associado com tal fenótipo. Na realidade mais de 65 alelos do gene do MC1R humano com mutações não-sinônimas (ou seja, que resultam em mudança na composição de aminoácidos da proteína) já foram identificados e essas diversas variantes apresentam vários níveis de diminuição da função do MC1R.
Estudos familiares mostram que a maioria das pessoas com cabelo ruivo (> 80%) exibem mudanças funcionais significativas em ambos os alelos MC1R. Entre os alelos mais associados com o rutilismo estão Arg151Cys (i.e., neste alelo ao invés de um resíduo do aminoácido arginina na posição 151 existe um resíduo de cisteína), Arg160Trp e Asp294His. Muitos desses alelos têm um alto grau de penetrância como, Asp84Glu, Arg142His, Arg160His e Asp294His (~0,8). Contudo, alguns alelos mais comuns de baixa penetrância são também conhecidos, mas sem aparente correlação com os cabelos ruivos.
Como já mencionado, esses mesmos alelos MC1R também estão associados com coloração da pele, já que a maioria das pessoas com cabelo vermelho em populações do Norte da Europa têm pele pálida, muito sardenta e que tende a queimar facilmente, sendo muito pouco “bronzeável” em resposta a exposição ao raios UV. Vários estudos em populações do Norte da Europa mostram claramente que variações do MC1R estão por trás da capacidade de bronzeamento, cor da pele e sardas. Mas talvez o mais interessante é que apesar da cor dos cabelos e dessas outras características terem sido descobertas em um de ‘quadro referência mendeliano’, como dizem os especialistas, algumas delas podem ser avaliadas quantitativa ou semi-quantitativamente, por métodos mais precisos e objetivos. Quando isso é feito, um claro padrão de heterozigose (ou efeito de dosagem) pode ser discernido. Como diz Rees ao relatar os resultados do grupo de Flanagan e Bastiaens e colaboradores:
“Por exemplo, o número de locais do corpo afetados por sardas é intermediário em heterozigotos, em comparação com a seqüência consenso ou aqueles com alelos homozigotos de diminuição de função (Flanagan et al 2000; Bastiaens et al, 2001a). Da mesma forma, se a cor do cabelo é medida objetivamente usando espectrofotometria ou cromatografia líquida de alto desempenho das melaninas, um claro efeito heterozigoto é visto (Naysmith et al. 2004). Cor da pele também pode ser avaliada espectrofotometricamente, embora, ao que parece, a magnitude do efeito heterozigoto (e do efeito absoluto de MC1R) na cor da pele seja menor do que na cor do cabelo (Duffy et al. 2004).” [Rees, 2000]
Além disso, estudos de transfecção mostram que esses diversos alelos com diminuição de função não são equivalentes. Tomados em conjunto, a variação das diferentes razões de chance para a presença de cabelo vermelho e a correlação associada a alelos diferentes do gene do MC1R, as evidências atuais sugerem um quadro mais complicado do que o modelo mendeliano nos levaria a crer. Como muitas dessas variantes mostram diferenças em sua atividade fisiológica, uma série graduada de respostas pode ser alcançada com base em dois fatores:
Através de efeitos de dose (através da combinação de um ou dois alelos);
Através de diferenças individuais no perfil farmacológico da resposta do receptor ao ligante, αMSH. Isto é, uma gama de mutações com efeitos quantitativamente diferentes sobre a ligação e sinalização através do MC1R.
Isso permitiria que um único locus - originalmente identificado dentro de um quadro mendeliano de referência de herança - pudesse contribuir significativamente para a variação pigmentar humana, produzindo uma gama de gradações fenotípicas, pelo menos, em relação a um aspecto entre os vário que estão envolvidos nos fenótipos pigmentares característicos de nossa espécie. No entanto, como raros indivíduos ruivos são homozigotos para o alelo do tipo selvagem do gene do MC1R essa parece não ser toda a história. Foi postulado que mudanças ainda não identificadas fora da região codificadora, provavelmente envolvendo elementos Cis-regulatórios, podem também existir e alterar a expressão do gene do MC1R. Porém, em alguns desses casos menos comuns, os cabelos ruivos podem não ser resultantes do envolvimento direto de mudanças no gene MC1R. Por exemplo, pares de gêmeos dizigóticos discordantes para o cabelo ruivo (ou seja um é ruivo e o outro não) foram encontrados, com os dois tendo herdado exatamente as mesmas cópias do alelo do gene da MC1R o que sugere que outro loci deve estar envolvido. Além disso, também já foram descritos indivíduos que eram heterozigotos compostos para mutações do gene do POMC, ou seja, aquele peptídeo que ao ser clivado dá origem a várias moléculas de sinalização, como o ACTH e a própria αMSH. Contudo, ainda assim, o efeito de mutações na região codificante de único locus, o gene do MC1R, é de enorme importância.
Sobre a evolução desse gene, usando um modelo de coalescência, foi possível estimar através dos dados de variantes de Africanos e não-Africanos que o mais recente ancestral comum do gene humano deve ter surgido há aproximadamente um milhão de anos. Já os alelos funcionalmente importantes Arg151Cys e Arg160Trp têm suas idades estimadas em 80 mil anos e 30 mil anos para os alelos Arg142His e Asp294His, com desvios-padrão com cerca de metade dessas expectativas. Um estudo com amostras de 121 indivíduos de populações de todo o mundo detectaram seis variantes do gene MC1R, mostrando que a variante 163, conforme havia sido anteriormente relatado, era comum em populações asiáticas. O mesmo estudo também mostrou que o padrão de diversidade do gene do MC1R era menor em populações Africanas do que naquelas do Norte da Europa, o que sugere a possibilidade desta situação representar um efeito da seleção diversificadora. Porém, outro estudo maior utilizando uma abordagem quantitativa mais extensa, baseado no seqüenciamento de 448 seqüências inteiras do gene, chegou a conclusões diferentes, mostrando que, embora realmente haja uma diversidade muito menor de alelos MC1R em populações africanas do que nas populações européias, ao comparar o padrão de divergência de sequências entre chimpanzés e seres humanos, levando-se em conta a “a purgação seletiva” de mutações funcionais associadas com o cabelo ruivo, os dados do segundo estudo sugerem que a diversificação dos alelos do gene do MC1R em populações européias é compatível com a teoria neutra e com a operação de restrição funcional em populações africanas. Isto é, enquanto há evidências de forte pressão seletiva agindo para manter a forma do alelo selvagem do gene do MC1R na África, na Europa o que parece ter acontecido é uma remoção da restrição seletiva, ao invés de seleção em favor de mutantes com perda de função, que acabou permitindo que algumas variantes surgissem e se espalhassem por deriva genética já que faziam menos diferença no clima e nas latitudes típicas da Europa.
Estudos mais recentes feitos a partir de amostras de material genético de restos de dois Neandertais mostraram que estes individuos possuíam versões funcionalmente deficientes do gene do MC1R. Como ambas as amostras continham uma mutação que não foi encontrada em cerca de 3700 seres humanos modernos analisados (e como a análise funcional mostrou que esta variante do MC1R deveria possuir atividade reduzida a um nível que alteraria o padrão de pigmentação dos cabelos e/ou da pele em seres humanos), foi sugerindo que os neandertais deveriam variar nos níveis de pigmentação, potencialmente de forma semelhante a escala observada em nós seres humanos modernos, com, pelo menos, alguns deles sendo ruivos de pele clara e com sardas. Os dados do grupo também sugerem que as variantes do MC1R inativas tanto de seres humanos modernos como dos neandertais evoluíram de forma independente.
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Literatura Recomendada:
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Literatura adicional:
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Abraços,
Rodrigo