Superexpressão do gene 13Hoxd: Mais pistas sobre a transição entre peixes e tetrápodes:

Os vários fósseis de formas de transição (aqueles mesmo que os criacionistas insistem não existir. Veja esta resposta de nosso tumblr) indicam que os membros dos vertebrados tetrápodes evoluíram a partir de nadadeiras por meio da elaboração seqüencial de porções distais do endoesqueleto. Estes processo de elaboração segundo os cientistas pode ter ocorrido por uma redução simultânea da prega distal ectodérmica das nadadeiras de peixes ancestrais, dos quais nós tetrápodes evoluímos. Uma das formas de se conseguir tal resultado seria através de alterações do controle da transcrição de genes do grupo Hoxd por meio de elementos cis-regulatórios (isto é, sequências de DNA não transcritas mas que ajudam a modular a expressão dos genes a que estão associada a partir da ligação de fatores de transcrição e repressoras) conhecidos como 'reforçadores' ou 'acentuassomos' (enhancers) que seriam específicos para os dedos. Esta sugestão de mecanismo evolutivo específico para as transformações morfológicas foi testada recentemente através da indução de superexpressão de um desses genes do grupo do Hox no peixe-zebra (Danio rerio).

Abaixo podemos ver o cluster de genes Hoxd e seu papel no desenvolvimento dos membros de vertebrados tetrápodes. Em (a) temos a representação esquemática de parte do aglomerado Hoxd, mostrando o arranjo de seis dos nove genes Hoxd ao longo de um único cromossomo que são características dos genes do grupo Hox que mostram essas estreitas relações espaciais. Em (b) é mostrado o membro em desenvolvimento de um embrião de pinto em que podemos perceber que à medida que o broto do membro cresce, ele exibe um padrão dinâmico de sobreposição das expressão destes genes Hoxd, que se correlaciona com o arranjo espacial dos genes ao longo do cromossomo. Este padrão subdivide o membro em desenvolvimento em regiões que a partir daí produzirão estruturas distintas, como será o caso, por exemplo, de cada uma das três regiões no ápice do membro em desenvolvimento que darão origem aos três dedos vistos nas galinhas adultas.

Como mencionado, neste novo estudo conduzido pelos pesquisadores Renata Freitas, Carlos Gómez-Marín, Jonathan Mark Wilson, Fernando Casares, José Luis Gómez-Skarmet, intitulado “Hoxd13 Contribution to the Evolution of Vertebrate Appendages” (publicado no dia 11 de dezembro na revista Developmental Cell), foi constatado que a superespressão do gene 13Hoxda nas extremidades das nadadeiras em crescimento do peixe-zebra promove a proliferação celular, a expansão distal do tecido condrogénica e também a redução das pregas das nadadeiras.

O ponto importante aqui é que a redução dos pregas das nadadeiras e a geração de novo tecido cartilaginoso, recapitulam aspectos chaves do desenvolvimento embriológico dos tetrápodes terrestres. Mas os pesquisadores não ficaram apenas nisso. Eles também foram capazes de mostrar que um elemento reforçador específico de tetrápodes (CsC), associado a expressão de genes 5' Hoxd, induz padrões de expressão similares nas nadadeiras dos peixes-zebra estudados àqueles observados em membros de camundongos.

"Nós descobrimos que no peixe-zebra, o elemento do camundongo de controle do gene Hoxd13 era capaz de dirigir a expressão do gene no rudimento distal da nadadeira. Este resultado indica que as máquinas moleculares capazes de ativar este elemento de controle também estavam presentes no último ancestral comum entre os animais com nadadeiras e patas e está provado por seus vestígios no peixe-zebra," como diz o Casares, outro dos autores do estudo. [via Eurekalert]

Ao lado podemos observar um embrião do peixe-zebra que, após ter sido geneticamente manipulado - de modo a produzir a proteína HoxD13 no interior das células que ficam na ponta do tecido que dá origem a nadadeira em desenvolvimento -, desenvolveu um membro que se parece mais com uma pata do que com uma nadadeira/aleta [Crédito: Freitas et al., 2012 Developmental Cell doi:10.1016/j.devcel.2012.10.015].

Na figura ao lado e à direita  que é uma tradução do resumo gráfico (que está diponível online no site da Cell Press com o resumo do artigo), podemos ver melhor todo o raciocínio por trás da hipótese e como o experimento lhe dá apoio, já que o aumento da produção do gene 13Hoxda obtido por aumento das regiões reforçadoras induz no peixe-zebra mudanças similares as sofridas pelos brotos dos membros em desenvolvimento dos vertebrados tetrápode. Note que a cor azul indica as regiões proliferativas. 

Assim, de acordo como os autores do artigo, estes resultados conferem apoio a idéia de que a modulação da expressão de genes 5'Hoxd, obtida por meio da aquisição de novos elementos reforçadores, serviram como o substrato para a evolução das nadadeiras e por conseguinte tendo sido cruciais na origem dos membros autopodes dos tetrápodes.

Porém, estes resultados são importantes por vários motivos mais gerais, dos quais podemos citar dois: Em primeiro lugar esta descoberta é mais uma evidência para a ideia geral que a evolução morfológica depende muito de mutações nos elementos cis-regulatórios, aqueles que estão envolvidos na especificação de quando e onde os genes serão expressos, bem como as quantidades dos produtos gênicos que serão produzidas. Nas palavras de José Luis Gómez-Skarmeta, autor sênior do estudo, pesquisador do CSIC-Universidad Pablo de Olavide-Junta de Andalucía, em Sevilha , Espanha:

"Primeiro, e acima de tudo, esta descoberta nos ajuda a entender o poder que a modificação da expressão gênica tem em moldar nossos corpos," [via Eurekalert]

Mas, além disso, como também ressalta Gómez-Skarmeta, este trabalho tem implicações diretas na saúde humana:

"Segundo, muitas doenças genéticas estão associadas a uma má formação dos nossos órgãos durante o desenvolvimento. No caso dos genes envolvidos na formação de membros, a sua função anormal está associada com doenças tais como sinpolidactilía e a síndorme mão-pé-genital" [via Eurekalert]

Estes comentários ilustram a abrangência e as diversas implicações da pesquisa em biologia evolutiva do desenvolvimento e em ciência básica de modo geral, deixando claro como mesmo os ramos mais fundamentais da pesquisa científica podem nos ajudar com problemas mais práticos. Além disso, este trabalho como um todo mostra a biologia evolutiva no seu melhor, isto é, ele exemplifica como a junção de informações obtidas a partir da análise dos fósseis com as adquiridas por meio de estudos comparativos experimentais permitem que resolvamos questões complicadas sobre a história da vida em nosso planeta que vão sendo investigadas usando-se múltiplas ferramentas e várias estratégias e linhas de investigação complementares.

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Referências:

• Freitas, Renata, Gómez-Marín, Carlos, Mark Wilson, Jonathan, Casares, Fernando, Gómez-Skarmeta,José Luis. Hoxd13 Contribution to the Evolution of Vertebrate Appendages. Developmental Cell, 2012; 23 (6): 1219 DOI: 10.1016/j.devcel.2012.10.015

Créditos das Figuras:

Esquema altamente idealizado de um reforçador sem menção a cromatina (Data:
12 de abril fr 2008; Autor: Squidonius) - wikicommons     

Figura 2 AcessScience RESEARCH UPDATE: Evolutionary developmental biology (vertebrate)